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LE STATINE

1. Introduzione e cenni storici

La prima statina studiata sull’uomo fu la mevastatina (denominata inizialmente compactina), la quale fu isolata da Endo nel 1976 in Giappone da colture fungine di Penicillium brevicompactum (P. citrinum). Diversi anni dopo - ed indipendentemente dalle ricerche di Endo - alcuni ricercatori dalla Merck Sharp & Dohme isolarono la lovastatina (denominata in principio mevinolina o monacolina K) da colture di Aspergillus terreus.

La classe chimica delle statine è stata introdotta in clinica negli Stati Uniti nel mese di settembre del 1987 con la lovastatina (Mevacor) ed è divenuta rapidamente un prodotto di ampia diffusione, con vendite annuali che superano i 14 miliardi di dollari.
Successivamente sono state approvate dalla FDA (Food and Drug Administration) altre molecole appartenenti alla stessa classe chimica. Nell’ordine ricordiamo la simvastatina (o sinvinolina; Zocor - 1991), la pravastatina (Provachol - 1991), la fluvastatina (1993), la cerivastatina (Baycol - 1997) e l’atorvastatina (1997). Le prime due statine sono versioni chimicamente modificate della mevastatina (o della lovastatina): la prima molecola è un profarmaco lattonico e metilato analogo alla mevastatina (6-demetil-lovastatina), mentre la seconda molecola è un suo derivato (metabolita) aperto (ossiacido) ed ossidrilato. Attualmente le altre statine di impiego clinico sono ottenute mediante sintesi chimica totale.

2a. Impieghi terapeutici

Questa classe di farmaci trova impiego nel trattamento delle iperlipidemie, giacché essi sono in grado di ridurre, in alcuni casi sensibilmente, la concentrazione dei lipidi plasmatici, i quali si trovano complessati con proteine (lipoproteine). Un eccesso di queste lipoproteine - e particolarmente di quelle a bassa densità (LDL - low-density lipoproteins, aterogeniche; altre lipoproteine aterogeniche sono le VLDL - very-low-density lipoproteins - e le IDL - intermediate-density lipoproteins) - predispone allo sviluppo di una pancreatite acuta e, soprattutto, alla malattia aterosclerotica. Quest’ultima è il fattore di rischio primario associato alla malattia coronarica ed è dimostrato che il trattamento farmacologico con statine riduce il rischio di infarto miocardico, di insorgenza di altri eventi cardiovascolari potenzialmente fatali provocati da fenomeni trombotici (a loro volta innescati dalla rottura delle placche aterosclerotiche), ed in ultima analisi di morbilità/mortalità globale.
Le statine, quindi, costituiscono il presidio farmacologico di prima scelta nel trattamento ipocolesterolemizzante dei pazienti con coronaropatia e, più in generale, nei soggetti predisposti a svilupparla per la concomitante presenza di altri fattori di rischio (ipertensione arteriosa, fumo, diabete mellito e storia familiare di malattia coronarica precoce).
La riduzione delle LDL plasmatiche, associata ad un aumento delle HDL (lipoproteine ad alta densità - high-density lipoproteins - antiaterogeniche, che mediano il cosiddetto trasporto inverso dell’eccesso di colesterolo dai tessuti periferici al fegato), riduce la progressione dell’aterosclerosi coronarica e può, in parte, indurne una regressione.  Alcune statine (atorvastatina in primis, seguita dalla rosuvastatina) sono in grado di ridurre apprezzabilmente anche l’iperlipemia (o ipertrigliceridemia) e, pertanto, possono essere utilizzate in monoterapia nel trattamento dei pazienti con dislipidemia combinata, nei quali è presente sia ipercolesterolemia, sia iperlipemia.

Gli obiettivi della terapia ipolipidemizzante sono di ridurre del 20-25% il colesterolo totale o di ridurre del 30% circa i livelli delle LDL; in questi casi la terapia è efficace nella prevenzione primaria e secondaria delle manifestazioni cliniche della malattia coronarica.
Indispensabile al fine di perseguire i target terapeutici è l’associazione con una dieta ipolipidica adeguata. Occorre, infatti, ridurre l’apporto di acidi grassi saturi, che aumentano i livelli plasmatici di colesterolo, prevalentemente a carico della frazione LDL, mentre è consigliabile aumentare l’apporto di quelli monoinsaturi, come l'acido oleico (il principale componente dell'olio d'oliva), che, invece, riducono il colesterolo totale e la frazione LDL, senza interferire con i livelli di HDL.

Gli acidi grassi polinsaturi della serie omega-3, particolarmente presenti negli oli ricavati dagli animali marini, hanno un significativo effetto ipotrigliceridemizzante, ma possono aggravare l’ipercolesterolemia.

Gli acidi grassi polinsaturi della serie omega-6 (es. acido linoleico), invece, hanno un rilevante effetto ipocolesterolemizzante. In alcuni soggetti, tuttavia, elevati quantitativi di acidi polinsaturi possono ridurre il colesterolo HDL ed aumentare l'indice litogeno della bile.

Gli effetti del tipo di proteine assunte con la dieta sono controversi, ma in alcuni studi è stato dimostrato che alcune proteine vegetali (soia) sono in grado di ridurre il colesterolo LDL se usate in sostituzione delle proteine di derivazione animale (caseina).

Ai fini terapeutici è indispensabile che la terapia ipolipemizzante venga protratta nel tempo per garantire una costante riduzione dei livelli circolanti di LDL. È da segnalare che anche brevi sospensioni della terapia possano comportare la ripresa di quella sofferenza endoteliale che è alla base del processo aterogenico.

2b. Altri potenziali impieghi terapeutici

Dal momento che si ritiene che il profilo lipidico ed i fattori vascolari svolgano un ruolo di primaria importanza nell’etiopatogenesi del morbo di Alzheimer e delle demenze in generale, è stato effettuato uno studio epidemiologico sulle statine dai risultati incoraggianti (Jick H, Zornberg GL, Jick SS et al., Statins and the risk of dementia, Lancet 2000; 356:1627-31).
Inoltre, alcuni dati preclinici indicano che le statine possano incrementare la neoformazione di tessuto osseo. Tale dato sperimentale ha trovato riscontro in diversi studi clinici, i quali indicano un favorevole effetto sulla densità ossea. Recentemente uno studio di popolazione ha segnalato che il trattamento con statine (ma non con altri ipolipidemizzanti) riduce il rischio di fratture in soggetti con età superiore ai 50 anni. Tale osservazione, che richiede comunque una conferma in studi prospettici controllati, potrebbe essere alla base di un’altro importante loro impiego terapeutico.

3. Caratteristiche chimico-fisiche

La simvastatina, similmente alla mevastatina ed alla lovastatina, è una polvere bianca cristallina, praticamente insolubile in acqua, ma solubile in metanolo, etanolo, e nei classici solventi apolari (cloroformio, n-ottanolo). La pravastatina è una polvere bianca cristallina molto solubile in acqua. La fluvastatina è una polvere bianco-giallina, igroscopica, molto solubile nei solventi polari; analogamente alle altre statine, viene somministrata per via orale, ma sotto forma di miscela racemica di due eritro-enantiomeri. La cerivastatina è solubile in acqua, metanolo ed etanolo e veniva somministrata come enantiomero puro. Le statine di I generazione sono caratterizzate da un’elevata lipofilia, con l’eccezione della pravastatina, che è la statina più idrofila tra tutte, mentre quelle di II generazione sono più idrofile, con l’eccezione dell’atorvastatina, la quale conserva un’apprezzabile lipofilia.

Formule di struttura delle statine

4. Farmacodinamica

Il colesterolo viene sintetizzato principalmente dal fegato ed in misura minore in altre sedi, quali la corteccia surrenale, la cute, l’intestino, le gonadi e la muscolatura scheletrica.

Farmacodinamica delle statine

Le statine sono inibitori reversibili e selettivi dell’enzima HMG-CoA reduttasi. L’HMG-CoA riduttasi è l’enzima che catalizza la tappa iniziale e limitante la velocità di biosintesi del colesterolo nelle cellule. Le statine fungono da falsi substrati, ovvero legano il dominio catalitico di quest'enzima, bloccandone l’attività.  Con l'inibizione, prevalentemente a livello epatico, di questa tappa cruciale nella biosintesi del colesterolo, tali farmaci ne riducono le riserve intracellulari. Per un meccanismo di controllo retroattivo del numero di recettori epatici per le LDL, la cellula risponde ridistribuendo i vari geni sensibili alla presenza di colesterolo ed in particolare esprimendo un maggior numero di recettori LDL, ripristinando così l'omeostasi intracellulare (prevalentemente epatica) del colesterolo. Il risultato generale è quello di un'aumentata clearance delle LDL dal plasma. L'effetto ipocolesterolemizzante finale è, quindi, dovuto ad un aumentato catabolismo di queste lipoproteine per via recettoriale. Tale considerazione è avvalorata dall’osservazione della ridotta efficacia della terapia con statine nella forma omozigote (con deficit totale di recettori) dell’ipercolesterolemia familiare. Adattando il dosaggio delle statine in relazione alla risposta terapeutica, la riduzione dei colesterolo totale e della frazione LDL si aggira in media intorno al 30%.

5. Farmacocinetica e possibili interazioni

Tutte le statine vengono somministrate per via orale prevalentemente alla sera, poiché l’assunzione del farmaco coincide con il ritmo circadiano di biosintesi del colesterolo. Inoltre, la possibilità della monosomministrazione serale rende particolarmente alta la compliance del paziente. La percentuale di legame alle proteine plasmatiche è variabile (maggiore del 98% per la fluvastatina e la cerivastatina, minore del 55% per la pravastatina). Una maggiore idrofilia, almeno a livello teorico, si riflette sul grado di estrazione epatica che subiscono tali farmaci (specificità epatica). Un elevato grado di estrazione epatica può proteggere i tessuti periferici dagli effetti collaterali di questi farmaci, permettendo di indirizzare la maggior parte del farmaco stesso al target epatico. Secondo alcuni autori le statine idrofile (particolarmante la pravastatina e la rosuvastatina) comportano un rischio più esiguo di effetti indesiderati, come quelli a carico dei miociti (rabdomiolisi), dato che la penetrazione del farmaco all’interno delle cellule necessita di sistemi di trasporto attivo specifici per gli anioni. Inoltre, le statine idrofile non attraversano facilmente la barriera emato-encefalica e, pertanto, le manifestazioni neurotossiche (soprattutto l'insonnia) sono molto rare.
È da rilevare, inoltre, il fatto che la cerivastatina è stata la prima statina ad essere impiegata in clinica a dosi inferiori al milligrammo. Molte statine sono attivamente metabolizzante dal sistema microsomiale epatico (CYP450). Particolarmente importanti sono le possibili interazioni con l’isoforma 3A4 del CYP450, la quale metabolizza la lovastatina, la simvastina, la cerivastatina (metabolizzata anche dall’isoforma 2C8) e l’atorvastatina. La pravastatina e la rosuvastatina sono metabolizzate dal sistema enzimatico del citocromo P450 rispettivamente in quantità clinicamente irrilevanti ed in percentuali molto basse (CYP450 2C9 e CYP450 2C19 per la rosuvastatina). La fluvastatina viene metabolizzata in modiche percentuali dal CYP450 2C9 e di ciò si deve tener conto quando si somministrano farmaci che interagiscono con lo stesso citocromo (ad esempio fenitoina, diclofenac, tolbutamide, warfarin). Particolari attenzioni dovranno essere poste nel non associare i classici induttori dell’isoforma 3A4 (rifampicina, fenitoina, ecc...), i quali possono ridurre sensibilmente le concentrazioni efficaci delle statine, o gli inibitori classici del CYP 3A4 (ciclosporina, antibiotici macrolidici, antifungini azolici come l’itraconazolo, inibitori delle proteasi, nefazodone, succo di pompelmo in elevate quantità), i quali possono, invece, incrementare i loro effetti indesiderati.

6. Relazioni struttura-attività (SAR)

Le relazioni struttura-attività delle statine, desumibili dalle rispettive formule di struttura e dall’attività farmacologica, sono così riassumibili:

• essenziale per l’attività è il raggruppamento lattonico a 6 termini, il quale è caratteristico dei pro-farmaci (mevastatina, lovastatina e simvastatina). Esso viene convertito in vivo in β-idrossiacido (presente come tale nella pravastatina e nelle statine di II generazione), il quale rappresenta il loro gruppo funzionale (farmacoforo);
• nelle statine di I generazione, la metilazione in 6’ dell’anello esaidronaftalenico incrementa l’attività farmacologica. L’anello esaidronaftalenico non è essenziale per l’attività, giacché può essere sostituito con un anello eterociclico (indolico nella fluvastatina; pirrolico nell’atorvastatina; pirimidinico nella cerivastatina), tipico delle statine di II generazione;
• l’insaturazione del ponte etilenico conferisce rigidità alla molecola e probabilmente favorisce l’interazione con il recettore. Tuttavia, l’atorvastatina conserva una notevole attività farmacologica pur essendo priva dell’insaturazione a livello del ponte etilenico;
• la massima attività di blocco competitivo dell’enzima HMG-CoA riduttasi, tipico delle statine di II generazione, si ottiene introducendo un sostituente iPr nell’eterociclo;
• il gruppo fluorofenilico aumenta l’attività delle statine di II generazione ed incrementa la lipofilia globale della molecola, favorendo i processi di distribuzione del farmaco.

SAR delle statine

7. Controindicazioni ed effetti collaterali

Le statine non devono essere somministrate in gravidanza ed in allattamento e sono controindicate negli epatopazienti. Le statine sono in genere ben tollerate in monoterapia, ma segni di tossicità epatica (aumento delle transaminasi) devono essere attentamente valutati. Il dolore generalizzato a carico della muscolatura scheletrica (mialgia) impone accertamenti diagnostici (misurazione delle CPK) al fine di verificare l’insorgenza di una possibile miopatia; essa, se il farmaco non viene sospeso immediatamente, può sfociare in rabdomiolisi con ipermioglobinuria e conseguente blocco renale. La miopatia regredisce con la sospensione del trattamento. Il rischio di tossicità è aumentato quando si somministrano contemporaneamente più farmaci ipolipidemizzante appartenenti a diverse classi (es. statine + fibrato o resina legante gli acidi biliari) o in associazione all’immunosoppressore ciclosporina.

Non molto tempo fa Public Citizen, un’associazione di consumatori che negli U.S.A. raccoglie circa 160.000 iscritti, ha inoltrato una petizione alla FDA chiedendo il ritiro immediato dal mercato dei prodotti farmaceutici a base di rosuvastatina.
Public Citizen ha chiesto il ritiro del farmaco adducendo la comparsa di gravi effetti collaterali quali rabdomiolisi e danno renale/insufficienza renale. Nella lettera inviata alla FDA Public Citizen dichiara di aver ricevuto a tal proposito nuove informazioni dalla FDA stessa e da altre agenzie di controllo sui farmaci.

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